Lễ bốc thăm cho vòng bảng được tổ chức vào ngày 26 tháng 8 năm 2021, lúc 18:00 CEST (19:00 TRT), ở Istanbul, Thổ Nhĩ Kỳ.[3][4] 32 đội được bốc thăm vào tám bảng gồm 4 đội. Đối với lễ bốc thăm, các đội được xếp hạt giống vào bốn nhóm, mỗi nhóm gồm 8 đội, dựa trên những nguyên tắc sau:

• Nhóm 1 bao gồm đương kim vô địch Champions League và Europa League, cùng với các đội vô địch của 6 hiệp hội hàng đầu dựa trên hệ số quốc gia UEFA năm 2020 của họ.[5]
• Nhóm 2, 3 và 4 chứa các đội còn lại, được xếp hạt giống dựa trên hệ số câu lạc bộ UEFA năm 2021 của họ.[6]

Các đội từ cùng hiệp hội không thể được bốc thăm vào cùng bảng. Vì lý do chính trị, các đội từ Ukraina và Nga không thể được bốc thăm vào cùng bảng. Trước lễ bốc thăm, UEFA hình thành các cặp gồm các đội từ cùng hiệp hội (một cặp cho các hiệp hội với 2 hoặc 3 đội, hai cặp cho các hiệp hội với 4 hoặc 5 đội) dựa trên lượng khán giả xem truyền hình, trong đó một đội được bốc thăm vào các Bảng A–D và đội còn lại được bốc thăm vào các Bảng E–H, do đó hai đội thi đấu vào các ngày khác nhau. Các cặp sau được UEFA công bố sau khi các đội vòng bảng được xác nhận:[7]

Ở mỗi lượt trận, một nhóm gồm 4 bảng thi đấu các trận đấu của họ vào Thứ Ba, trong khi nhóm còn lại gồm 4 bảng thi đấu các trận đấu của họ vào Thứ Tư, với thứ tự thi đấu của hai nhóm thay đổi giữa mỗi lượt trận. Các cặp đấu đã được xác định sau lễ bốc thăm, sử dụng máy vi tính để bốc thăm không công khai. Mỗi đội không thi đấu liên tiếp quá hai trận sân nhà hoặc hai trận sân khách mà thi đấu một trận sân nhà và một trận sân khách vào các lượt trận đầu tiên và cuối cùng (Quy định Điều 16.02):[8] Sự sắp xếp này khác với các mùa giải trước, khi cùng hai đội thi đấu tại sân nhà vào các lượt trận đầu tiên và cuối cùng.